Évaluation de l’anamnèse du patient, de la numération de la formule sanguine, des tests d'agrégation plaquettaire par aggrégométrie à transmission lumineuse (ATL), évaluation des glycoprotéines membranaires par cytométrie en flux et analyse génétique.

Tests d'agrégation plaquettaire par aggrégométrie à transmission lumineuse (ATL), évaluation des glycoprotéines membranaires par cytométrie en flux et analyse génétique.

Numération de la formule sanguine, tests d'agrégation plaquettaire par aggrégométrie à transmission lumineuse (ATL) et évaluation des glycoprotéines membranaires par cytométrie en flux.

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Déficit d'adhérence des leucocytes (DAL)

Les syndromes du déficit d'adhérence des leucocytes (DAL) constituent un groupe de déficits immunitaires primaires rares classés en trois sous-types : DAL-I, DAL-II et DAL-III. Les trois se caractérisent par une hyperleucocytose, une altération de l'adhésion leucocytaire et des infections récurrentes. [1, 2, 3, 4]

Le DAL est induit par une anomalie génétique héréditaire à transmission autosomique récessive. Le DAL-I est dû à des mutations du gène ITGB2 (21q22.3), codant pour la β2-intégrine CD18. [2, 5] Le DAL-II est dû par une mutation du gène SLC35C1 (11p11.2), codant pour un transporteur de guanosine 5'-diphosphate fucose et le DAL-III est dû à des mutations du gène FERMT3 (11q13.1) codant pour la kindlin-3 dans les cellules hématopoïétiques. [5, 6, 7, 8, 9] Ces mutations entraînent une altération de l'adhérence cellulaire, ce qui favorise notamment une restriction de la migration cellulaire depuis les vaisseaux vers le site de l'infection. [6, 7, 8, 9]

La cascade d'adhésion leucocytaire

Dans des conditions physiologiques, la cascade d'adhésion leucocytaire est initiée par le piégeage et le mouvement de roulement des leucocytes à la surface de l'endothélium, suivis d'une activation leucocytaire induite par la chimiokine, d'un roulement lent, d'une adhérence ferme des leucocytes et d'un arrêt, d'une amélioration de l'adhérence par la ligation des intégrines, du rampement et de la transmigration des leucocytes.

Les principaux acteurs moléculaires impliqués dans les processus d’adhérence comprennent les sélectines et leurs ligands glycoprotéiques, les chimiokines et leurs récepteurs, les intégrines et les récepteurs d'adhésion de la famille des immunoglobulines. Les α4 et β2-intégrines jouent un rôle crucial dans le déroulement de la cascade. L'activation de l'intégrine intervient lors de la signalisation déclenchée par la chimiokine (signalisation inside-out) en coopération avec les voies activées par la sélectine. Les intégrines activées favorisent un mouvement de roulement lent, une adhérence ferme, un rampement et une migration transendothéliale. [10]

La mutation du gène ITGB2 (caractéristique du DAL-I) est due à un dysfonctionnement de la β2-intégrine qui n'est plus en mesure de remplir sa fonction dans la cascade d'adhésion leucocytaire.

Manifestation clinique des différents sous-types du DAL

Les premiers symptômes du DAL apparaissent pendant la petite enfance. [5]

Les patients atteints de DAL-I souffrent souvent d'infections récurrentes (bactériennes ou fongiques), potentiellement mortelles, des voies respiratoires, de la peau et des muqueuses. L'absence de signes typiques d'inflammation, tels que le gonflement, des rougeurs ou la formation de pus au site d'infection, est une caractéristique importante du DAL-I. Un retard dans la chute du cordon ombilical (au-delà du 14e jour de vie), souvent accompagnée d’une infection du moignon du cordon ombilical, et une cicatrisation tardive sont des indications quant à la présence d’un DAL-I. [5, 11]

Les mutations du gène SLC35C1 (11p11.2), codant pour un transporteur de guanosine 5'-diphosphate fucose localisé dans l'appareil de Golgi, entraîne le tableau clinique du DAL-II. Ce transporteur de fucose spécifique permet la translocation du guanosine 5'-diphosphate fucose depuis le cytosol vers l'appareil de Golgi, où il est utilisé comme substrat pour la fucosylation. Cette anomalie du transporteur de sucre induit une altération de la glycosylation des ligands de sélectine, qui, à son tour, entraîne une modification dans le recrutement et le mouvement de roulement des leucocytes. Les patients atteints d’un DAL-II souffrent également souvent d’infections bactériennes récurrentes, mais celles-ci sont souvent moins graves que celles observées avec un DAL-I. La perte précoce des dents due à une parodontite sévère ainsi qu’un déficit intellectuel et un retard de croissance caractérisent le tableau clinique. Les patients atteints de DAL-II sont dépourvus d’antigènes H, Lewis Lea et Leb des groupes sanguins. [5, 9, 11]

La mutation du gène FERMT3 (11q13.1) chez les patients atteints de DAL-III entraîne une activation défectueuse de toutes les β-intégrines (β1, β2 et β3), mais une expression normale des intégrines. Cela engendre un tableau clinique identique à celui des patients atteints de DAL-I. En outre, en raison du dysfonctionnement de la β3-intégrine, les plaquettes ne peuvent pas adhérer à la paroi vasculaire, entraînant ainsi des épisodes hémorragiques similaires à ceux que connaissent les patients atteints de thrombasthénie de Glanzmann (TG). Ces patients ont tendance à avoir des épisodes de saignement plus longs que les personnes en bonne santé et ont des saignements de nez et des gencives plus fréquents ainsi que des ecchymoses. [4, 5, 6, 7, 8, 11] Moins de 40 cas de DAL-III ont été signalés jusqu'à présent. [12]

Diagnostic de DAL et de ses sous-types

Le diagnostic de DAL s’appuie sur les antécédents individuels du patient et de sa famille ainsi que l'examen de la numération sanguine, de la fonction plaquettaire et des glycoprotéines de surface cellulaire. Le diagnostic final passe toujours par l’analyse génétique. [13]

Le diagnostic de DAL-I repose sur une numération de la formule sanguine quantitative avec mise en évidence d’une leucocytose neutrophile. La diminution de l'expression de la β2-intégrine (CD11, CD18) dans les leucocytes est détectée par cytométrie en flux. La détection des mutations ITGB2 confirme le diagnostic. [13]

Le diagnostic de DAL-II repose, quant à lui, sur les constatations cliniques et une numération de la formule sanguine avec mise en évidence d’une leucocytose neutrophile. Le groupage sanguin est essentiel pour détecter le groupe sanguin dit Bombay, présent chez tous les patients atteints de DAL-II mais pas si fréquent dans la population générale. Le diagnostic final repose sur la détection génétique des mutations du gène SLC35C1 (11p11.2). [9, 13]

Le diagnostic de DAL-III repose sur les constatations cliniques et une numération de la formule sanguine avec mise en évidence d’une leucocytose neutrophile. Des tests d'agrégation plaquettaire par aggrégométrie à transmission lumineuse (ATL) à base des agonistes énumérés dans le Tableau 1 et l'analyse des glycoprotéines de surface par cytométrie en flux (voir Tableau 2) sont utilisés pour un diagnostic plus poussé. [13] Distinguer la TG quantitative (type I et II) du DAL-III implique la quantification de l'expression de la glycoprotéine plaquettaire par cytométrie en flux.

Tableau 1 Agrégation plaquettaire dans DAL-III par agoniste [14]

Agoniste	Résultat
Épinéphrine	Agrégation réduite / absence d’agrégation
ADP	Agrégation réduite / absence d’agrégation
Collagène	Agrégation réduite / absence d’agrégation
α-thrombine	Agrégation réduite / absence d’agrégation
TRAP6	Agrégation réduite / absence d’agrégation
U46619	DAgrégation réduite / absence d’agrégation
CRP	Agrégation réduite / absence d’agrégation
Convulxine	Agrégation réduite / absence d’agrégation
PAR-4 ap	Agrégation réduite / absence d’agrégation
PAF	Agrégation réduite / absence d’agrégation
A23187	Agrégation réduite / absence d’agrégation
Ristocétine	Réponse normale

Tableau 2 Détection des glycoprotéines chez les patients DAL-III par cytométrie en flux

Glycoprotéine	Result
Expression de la GPIIb (CD41)	Normale
Expression de la GPIIa (CD61)	Normale
Épitope d'activation GPIIb/IIIa (PAC-1)	Activation défectueuse

Chez les patients atteints de DAL-III, le diagnostic final repose sur la détection génétique de la mutation du gène FERMT3 (11q13.1). [13, 14, 15]

Options thérapeutiques

Le traitement des patients se limite principalement au contrôle des infections par antibiotiques et antimycosiques. Les patients atteints de DAL-III peuvent également recevoir des transfusions, le cas échéant. Actuellement, les patients atteints de DAL-I et DAL-III ne peuvent être guéris que par une greffe de cellules souches hématopoïétiques (greffe de moelle osseuse). La thérapie génique pourrait être une nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints de DAL-I – des études sont actuellement en cours. [16, 17, 18] Chez les patients atteints de DAL-II, la réponse immunitaire peut être améliorée en remplaçant le fucose. [19] Ces patients ont généralement une espérance de vie significativement plus longue que les patients atteints de DAL-I et DAL-III.

Références

[1] Etzioni A et al. (1992): Recurrent Severe Infections Caused by a Novel Leukocyte Adhesion Deficiency. N Engl J Med; 327: 1789–1792.

[2] Anderson DC, Springer TA. (1987): LEUKOCYTE ADHESION DEFICIENCY: An Inherited Defect in the Mac-I, LFA-l, and pI50,95 Glycoproteins. Ann Rev Med; 38: 175–194.

[3] Mathew EC, Shaw JM, Bonilla FA, Law SK, Wright DA. (2000): A novel point mutation in CD18 causing the expression of dysfunctional CD11/CD18 leucocyte integrins in a patient with leucocyte adhesion deficiency (LAD). Clin Exp Immunol; 121: 133–138.

[4] Kuijpers TW et al. (1997): Leukocyte adhesion deficiency type 1 (LAD-1)/variant: a novel immunodeficiency syndrome characterized by dysfunctional β2 integrins. J Clin Invest; 100: 1725–1733.

[5] Hanna S, Etzioni A. (2012): Leukocyte adhesion deficiencies. Annals of the New York Academy of Sciences; 1250: 50–55.

[6] McDowall A et al. (2003): A novel form of integrin dysfunction involving β1, β2, and β3 integrins. J Clin Invest; 111: 51–60.

[7] Svensson L et al. (2009): Leukocyte adhesion deficiency-III is caused by mutations in KINDLIN3 affecting integrin activation. Nat Med; 15(3): 306–312.

[8] Meller J et al. (2012): Novel aspects of Kindlin-3 function in humans based on a new case of leukocyte adhesion deficiency III. J Thromb Haemost; 10: 1397–1408.

[9] Hidalgo A et al. (2003): Insights into leukocyte adhesion deficiency type 2 from a novel mutation in the GDP-fucose transporter gene. Blood; 101(5): 1705–1712.

[10] Mitroulis I et al. (2015): Leukocyte integrins: Role in leukocyte recruitment and as therapeutic targets in inflammatory disease. Pharmacol Ther; 147: 123–135.

[11] Harris ES, Weyrich AS, Zimmerman GA. (2013): Lessons from rare maladies: leukocyte adhesion deficiency syndromes. Curr Opin Hematol; 20(1): 16–25.

[12] Saultier P, Szepetowski S, Canault M et al. (2018): Long-term management of leukocyte adhesion deficiency type III without hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica; 103(6): e264–e267.

[13] Etzioni A. (2007): Leukocyte Adhesion Deficiencies: Molecular Basis, Clinical Findings, and Therapeutic Options. In: Shurin MR, Smolkin YS. (eds.) Immune-Mediated Diseases. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 601; Springer, New York, NY.

[14] Gresele P for the Subcommittee on Platelet Physiology. (2015): Diagnosis of inherited platelet function disorders: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost; 13: 314–322.

[15] Manukjan G et al. (2020): Novel variants in FERMT3 and RASGRP2—Genetic linkage in Glanzmann-like bleeding disorders. Pediatr Blood Cancer; 67: e28078.

[16] Almarza E et al. (2019): Gene Therapy for Lad-I Immunodeficiency: Preclinical Evaluation of HSC Transduction Under Optimized GMP-Conditions. Blood; 134 (Supplement_1): 5751.

[17] Mesa-Núñez C et al. (2022): Preclinical safety and efficacy of lentiviral-mediated gene therapy for leukocyte adhesion deficiency type I. Molecular Therapy - Methods & Clinical Development; 26: 459–470.

[18] Kohn DB et al. (2021): A Phase 1/2 Study of Lentiviral-Mediated Ex-Vivo Gene Therapy for Pediatric Patients with Severe Leukocyte Adhesion Deficiency-I (LAD-I): Interim Results. Blood; 138 (Supplement_1): 2932.

[19] Marquardt T et al. (1999): Correction of Leukocyte Adhesion Deficiency Type II with Oral Fucose. Blood; 94(12): 3976–3985.

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