Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) est une maladie du sang qui se définit par la présence d’une anémie hémolytique microangiopathique (MAHA) et d’une thrombocytopénie modérée à sévère, d’un purpura ou d’une hémorragie associée à la thrombocytopénie, à de la fièvre, à une déficience neurologique et une affection rénale, s’accompagnant d’une hématurie et/ou d’une protéinurie ou d’un taux élevé d’azote uréique sanguin.

Des résultats de laboratoire pour la numération plaquettaire généralement inférieurs à 30 x 10⁹/L, une augmentation des niveaux de lactate déshydrogénase [LDH], une diminution des concentrations d’hémoglobine et d’haptoglobine, la présence de schizocytes sur le frottis sanguin périphérique, des multimères « anormalement grands » (UL) du facteur de von Willebrand (VWF), et des concentrations plasmatiques de l’enzyme ADAMTS13 (« A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13 ») inférieurs à 10 % de la normale sont particulièrement spécifiques d’un TTP en présence de symptômes cliniques [1, 2].

ADAMTS13, la protéase spécifique du clivage du facteur de von Willebrand, régule les multimères du facteur de vW après sécrétion par les cellules endothéliales. Elle clive la liaison Y1605-M1606 dans le domaine A2. Compte tenu de forces de cisaillement intenses, les multimères du facteur de vW secrétés par les cellules endothéliales restent liés à l’endothélium et sont maintenus par le cisaillement. Cela rend les sites de clivage situés dans les domaines A2 accessibles à l’enzyme ADAMTS13 qui circule librement et peut cliver les multimères du facteur de vW. Dans des conditions normales et non thrombotiques, le facteur de vW restant n’est pas réactif. En raison de sa qualité de protéine de phase

aiguë, les infections ou processus inflammatoires peuvent donner lieu à une libération accrue du facteur de vW. Chez les personnes atteintes d’une déficience acquise ou congénitale en ADAMTS13, cela peut entraîner la formation de microthrombi et le développement de symptômes cliniques d’un TTP [3, 4].

Il est important de faire la distinction entre TTP et d’autres microangiopathies thrombotiques (TMA). Chez des patients souffrant d’une TMA associée à une infection, la MAHA et la thrombocytopénie peuvent se développer en raison d’infections systémiques bactériennes, virales ou mycosiques. Par conséquent, une TMA associée à une infection doit toujours être envisagée lors de l’évaluation de ces patients, en particulier s’ils sont âgés et que fièvre et frissons accompagnent les symptômes de TTP. Une infection peut également déclencher un épisode aigu de TTP, et il est parfois difficile de savoir si l’infection est la cause ou un déclencheur [5]. L’activité de l’ADAMTS13 chez les patients souffrant de TMA associée à une infection est généralement réduite à 20 % de la normale, voire plus, avec quelques exceptions chez des patients atteints par exemple de septicémie grave, entraînant une déficience sévère en ADAMTS13 en l’absence d’inhibiteur [6, 8]. La TMA associée à une infection est déclenchée par les lésions endothéliales causées par l’infection, entraînant une libération accrue du facteur de vW et une consommation accrue d’ADAMTS13. Les enzymes bactériennes et les cytokines entraînent la protéolyse et l’inhibition de l’ADAMTS13 [6]. De plus, les pièges extracellulaires neutrophiles (NET) – fibres de chromatine libérées des neutrophiles durant l’infection – peuvent causer une thrombose en raison de leur capacité à susciter l’activation plaquettaire [3, 4, 7]. Chez les patients positifs au virus de l’immunodéficience humaine (VIH), les symptômes de la TMA peuvent avoir de multiples causes, notamment la coexistence du TTP. Ces causes comprennent une maladie à un stade avancé accompagnée d’infections opportunistes, les tumeurs et les médicaments antiviraux. De plus, le fait de débuter une thérapie antirétrovirale hautement active (TARHA) peut inhiber l’activité de l’ADAMTS13 et engendrer des symptômes de la TMA [9, 10].

[1] Zheng XL, Kaufman RM, Goodnough LT, Sadler JE (2004): Effect of plasma exchange on plasma ADAMTS13 metalloprotease activity, inhibitor level, and clinical outcome in patients with idiopathic and non-idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood; 103: 4043–9.

[2] Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG, Nair RC, Spasoff RA (1991): Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med; 325: 393–7.

[3] Kalagara T, Moutsis T, Yang Y, et al. (2018): The endothelial glycocalyx anchors von Willebrand factor fibers to the vascular endothelium. Blood Adv.; 2(18):2347–57. doi:10.1182/bloodadvances.2017013995

[4] Nazy I, Elliott TD and Arnold DM (2020): Platelet factor 4 inhibits ADAMTS13 activity and regulates the multimeric distribution of von Willebrand factor. Br J Haematol.  doi:10.1111/bjh.16553

[5] Saha M, McDaniel JK, Zheng XL (2017): Thrombotic thrombocytopenic purpura: pathogenesis, diagnosis and potential novel therapeutics. J Thromb Haemost; 15: 1889–900.

[6] Schwameis M, Schorgenhofer C, Assinger A, Steiner MM, Jilma B (2015): VWF excess and ADAMTS13 deficiency: a unifying pathomechanism linking inflammation to thrombosis in DIC, malaria, and TTP. Thromb Haemost; 113: 708–18.

[7] Ono T, Mimuro J, Madoiwa S, Soejima K, Kashiwakura Y, Ishiwata A, Takano K, Ohmori T, Sakata Y (2006): Severe secondary deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: its correlation with development of renal failure. Blood; 107: 528–34.

[8] Sorvillo et al. (2019): Plasma Peptidylarginine Deiminase IV Promotes VWF-Platelet String Formation and Accelerates Thrombosis After Vessel Injury. Circulation Research; 125(5): 507–19. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.314571

[9] George JN, Terrell DR, Vesely SK, Kremer Hovinga JA, Lammle B (2012): Thrombotic microangiopathic syndromes associated with drugs, HIV infection, hematopoietic stem cell transplantation and cancer. Presse Med; 41: e177–88.

[10] Malak S, Wolf M, Millot GA, Mariotte E, Veyradier A, Meynard JL, Korach JM, Malot S, Bussel A, Azoulay E, Boulanger E, Galicier L, Devaux E, Eschwege V, Gallien S, Adrie C, Schlemmer B, Rondeau E, Coppo P; Réseau d’Etude des Microangiopathies Thrombotiques (2008): Human immunodeficiency virus-associated thrombotic microangiopathies: clinical characteristics and outcome according to ADAMTS13 activity. Scand J Immunol; 68: 337–44.